medgyna (medgyna) wrote,
medgyna
medgyna

MODY-диабет : Что важно знать?

Автор  Айгуль Минибаева
Источник
Диабет MODY означает «диабет взрослого типа у молодых» (Maturity-onset diabetes of the young).

MODY-диабет – моногенная форма диабета, характеризующаяся

  • ранним началом,

  • аутосомно-доминантным типом наследования,

  • в основе - мутация генов,

  • вызывающая нарушения в работе островкового аппарата поджелудочной железы.

Распространенность MODY-диабета - менее 2% от всех случаев диабета,
обычно ошибочно диагностируется как сахарный диабет 1 или 2 типа.

MODY-диабет может быть диагностирован только на основании результатов молекулярно-генетического исследования.

На сегодняшний день известно 13 типов диабета MODY, для определения которых обязательно обнаружение мутаций в определенных генах.

Правильная генетическая диагностика крайне важна, так как:

  • разные типы диабета требуют разной тактики ведения пациентов,

  • необходимо прогностическое генетическое тестирование родственников пациента без признаков сахарного диабета.


Впервые MODY-диабет был описан R.Tattersall в 1974 году в трех семьях как

  • диабет легкого течения,

  • с аутосомно-доминантным типом наследования,

  • возникающий у молодых людей.

В 1975 году R.Tattersall и S. Fajans впервые вводят аббревиатуру MODY для определения слабопрогрессирующего диабета у молодых с наследственной отягощенностью. Лишь в 1990-е годы  достижения в области молекулярной генетики и наличие больших родословных помогают в идентификации генов, отвечающих за эту форму диабета.

В настоящее время диабет MODY хорошо описан в европейских и североамериканских популяциях, однако распространенность в азиатских популяциях  до сих пор неизвестна.
В данном обзоре опубликованы основные текущие данные по диабету MODY по результатам исследований, проведенных в Корее.
КЛАССИФИКАЦИЯ  И ФЕНОТИПИЧЕСКИЕ ПРИЗНАКИ MODY-ДИАБЕТА
Генетическая гетерогенность MODY
MODY-диабет - это моногенная форма диабета, обладающая

  • генетической,

  • метаболической

  • клинической разнородностью.

Гены, известные в настоящее время, мутации в которых вызывают диабет MODY:
Ген ядерного фактора гепатоцитов 4α (HNF4A; MODY1),
Ген глюкокиназы (GCK; MODY2),
Ген ядерного фактора гепатоцитов 1α (HNF1A; MODY3),
Ген транскриптационного фактора PDX1 (PDX1; MODY4),
Ген фактора транскрипции 2 (TCF2) или ядерный фактор гепатоцитов 1β (HNF1B; MODY5),
Ген фактора нейрогенной дифференцировки 1 (NEUROD1; MODY6),
Ген Kruppel-подобного фактора 11 (KLF11; MODY7),
Ген карбоксил-этер-липазы (CEL; MODY8),
Ген PAX4 (PAX4; MODY9),
Ген инсулина (INS; MODY10),
B-лимфоцит киназа (BLK; MODY11),
АТФ-связывающая кассетта, суб-семейство C (CFTR/MRP), член 8 (ABCC8; MODY12),
Ген KCNJ11 (MODY13).

В настоящее время 13 известных генов не объясняют все случаи выявленного диабета MODY, что подразумевает наличие еще неизвестных генных мутаций.
Наиболее распространенные причины MODY-диабета это мутации в генах:
GCK - 32% от всех случаев MODY-диабета в Великобритании,
HNF1A - 52%,
HNF4A - 10%,
HNF1B - 6%.

У пациентов из стран Азии гены, мутации которых приводят к MODY-диабету, отличаются:
В Корее, только у 10%  пациентов с MODY-диабетом или сахарным диабетом 2 типа с ранним началом (СД2) были обнаружены известные MODY генные мутации (HNF1A 5%, GCK 2,5%, и 2,5% HNF1B),
в Японии и Китае - от 10% до 20% .
Это указывает на необходимость обнаружения новых генов, дефекты которых могут приводящих к диабету MODY в странах Азии.

Таблица 1. Клинические и молекулярно-генетические характеристики различных типов диабета MODY.
КЛИНИЧЕСКИЕ ХАРАКТЕРИСТИКИ ТИПОВ ДИАБЕТА MODY
GCK-MODY(MODY2)
Глюкокиназа - гликолитический фермент,

  • катализирует превращение глюкозы в глюкозо-6-фосфата,

  • контролирует глюкозо-опосредованное высвобождение инсулина из β-клеток.

  • GCK-MODY, наиболее распространенная форма (примерно 48%) среди лиц европеоидной расы.

Тем не менее, лишь небольшая доля (<5%) из выявленных случаев диабета MODY в Корее и Китае были вызваны GCK-MODY.

Клиническая картина проявляется в виде:

  • умеренной гипергликемии натощак с рождения (от 5,5 до 8,0 ммоль/л, гликозилированный гемоглобин в диапазоне 5.8% до 7.6%),

  • незначительное ухудшение с возрастом,

  • протекает бессимптомно - часто впервые диагностируются во время рутинного скрининга или во время беременности,

  • редко приводит к тяжелым осложнениям.

Пациенты с GCK-MODY не требуют лечения вне беременности, так как:

  • сахароснижающая терапия неэффективна,

  • отсутствуют поздние осложнения.

Во время беременности может потребоваться терапия инсулином, для предотвращения чрезмерного роста плода.
HNF1A-MODY (MODY3)
Гетерозиготные мутации HNF1A ведут к прогрессивной дисфункции β-клеток, что приводит к диабету в начале взрослой жизни:
у 63% носителей данного гена к 25 годам,
практически у 100% к 55 годам.
У носителей глюкозурия появляется еще до манифестации диабета из-за пониженной почечной реабсорбции глюкозы.
Гипергликемия может быть тяжелой,
ухудшается в течение жизни,
риски микро- и макрососудистых осложнений схожи с сахарным диабетом 1 типа (СД1) и СД 2 типа.
!Необходим тщательный гликемический контроль.!
Пациенты с HNF1A-MODY чувствительны к терапии:

  • препаратами сульфонилмочевины (терапия первой линии),

  • с течением времени может потребоваться инсулин.

HNF4A-MODY (MODY1)
Первый описанный тип диабета MODY.
HNF4A - фактор транскрипции, находящийся в печени, кишечнике, почках и поджелудочной железе.
Участвует в регуляции генов, необходимых для метаболизма и транспорта глюкозы.
HNF4A мутации составляют менее 10% случаев MODY в Европе, и более чем 103 мутаций в 173 семьях были определены до сих пор.
Гетерозиготные мутации HNF4A приводят к

  • значительной макросомии плода, за счет увеличенной секреции инсулина,

  • развитием неонатальной гипогликемии у плода.

Характерны отсутствие глюкозури и низкие аполипопротеины (apoA11, apoCIII и апоВ) HNF4A-MODY.
Препараты сульфонилмочевины являются препаратами первой линии у данных пациентов.

PDX1-MODY (MODY4)
PDX1 (фактор инсулинового промотора 1 [IPF1]) - фактор транскрипции,
участвует в развитии поджелудочной железы и экспрессии гена инсулина.
Гомозиготная мутация может привести к перманентному диабету новорожденных вследствие недоразвития поджелудочной железы.
Гетерозиготные мутации PDX1 приводят к дисфункции β-клеток и MODY4.
PDX1- MODY очень редкая причина диабета MODY.

HNF1B-MODY (MODY5)
HNF1B кодируется геном TCF2,
экспрессирующимся в печени, почках, кишечнике, желудке, легких, яичниках, β-клетках поджелудочной железы и влияет на их эмбриональное развитие.
Гетерозиготная мутация в HNF1B характеризуется прогрессирующей недиабетической нефропатией, атрофией поджелудочной железы и аномалиями развития половых органов.
Масса тела при рождении может быть значительно уменьшена за счет снижения секреции инсулина.
У половины носителей гена развивается диабет.
Спонтанные мутации De Novo происходят относительно часто, поэтому диагностика не всегда подтверждается семейным анамнезом.
HNF1B-MODY фенотипы отличаются от HNF1A-MODY за счет того, что диабет HNF1B-MODY развивается

  • как за счет резистентности к инсулину,

  • так и дефекта секреции инсулина.

Пациенты с HNF1B-MODY как правило требуют раннего начала инсулинотерапии.

NEUROD1-MODY (MODY6)
NEUROD1 - транскрипционный фактор, регулирующий дифференцировку β-клеток поджелудочной железы и некоторых нейронов сетчатки, внутреннего уха, мозжечка и гиппокампа.
Гетерозиготные мутации NEUROD1 могут привести к диабету, как в детском так и во взрослом возрасте.
Мутации в обеих аллелях могут привести к неонатальному сахарному диабету с

  • неврологическими нарушениями,

  • сниженной способностью к обучению.

KLF11-MODY (MODY7)
KLF11 - транскрипционный фактор, регулирующий органогенез поджелудочной железы и активность инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы взрослого человека.
Два редких варианта гена KLF11 были выявлены в трех французских семьях с ранним началом СД 2 типа.

CEL-MODY (MODY8)
CEL экспрессируется в молочных железах и ацинарных клетках поджелудочной железы.
Гетерозиготные мутации в гене CEL приводят к:

  • атрофии,

  • фиброзу,

  • липоматозу поджелудочной железы,

что в свою очередь ведет к экзокринной и эндокринной недостаточности и сахарному диабету.

PAX4-MODY (MODY9)
PAX4 - фактором транскрипции,
участвует в дифференцировке инсулин-продуцирующих β-клеток поджелудочной железы.
При дефекте этого гена сахарный диабет протекает часто с развитием кетоацидоза.

INS-MODY (MODY10)
Мутации INS - частая причина неонатального диабета,
но редкая причина диабета MODY в детском или взрослом возрасте.
Гетерозиготные мутации INS нарушают

  • продукцию проинсулина,

  • могут вызвать апоптоз β-клеток в эндоплазматическом ретикулууме.

Лечение, как правило, начинают с инсулина, хотя некоторые пациенты могут обходится приемом пероральных сахароснижающих препаратов.

BLK-MODY (MODY11)
BLK - через транскрипционные факторы PDX1 и NKX6.1 стимулирует синтез и секрецию инсулина в β-клетках поджелудочной железы.
У лиц с MODY11 выше распространенность ожирения, чем у остальных типов MODY.
В настоящее время мутации BLK выявлены в трех семьях.

ABCC8-MODY (MODY12)
ABCC8 кодирует рецептор сульфонилмочевины 1 (SUR1) субъединицу АТФ-чувствительных калиевых каналов (К-АТФ) в β-клетках поджелудочной железы.
Гомо- и гетерозиготные мутации приводят к развитию неонатального сахарного диабета,
гетерозиготные мутации могут также вызывать MODY диабет, клинический схожий с HNF1A/4A-MODY.
Необходима тщательная молекулярно-генетическая  диагностика, так как она определяет тактику лечения пациента.
Терапию рекомендуется начинать с препаратов сульфанилмочевины.

KCNJ11-MODY (MODY13)
KCNJ11 кодирует Kir6.2, часть канала К-АТФ.
Гомозиготные мутации приводят к диабету новорожденных,
гетерозиготные мутации могут приводить к самым разнообразным проявлениям сахарного диабета.
Возраст на момент постановки диагноза варьируется от 13 до 59 лет.
Лечение данных пациентов проводится в зависимости от степени тяжести заболевания:

  • диетой,

  • пероральной сахароснижающей терапией,

  • инсулином.

ИССЛЕДОВАНИЯ ДИАБЕТА MODY В КОРЕЕ.
Распространенность MODY в Корее до сих пор не известна.
В исследовании корейского населения, только у 10% из 40 случаев диабета MODY или СД 2 типа с ранней манифестацией были выявлены известные MODY генные мутации (HNF1A 5%, GCK 2,5%, а HNF1B 2,5%).
Данные результаты схожи с данными Китая и Японии.
Существует необходимость исследований MODY диабета в странах Азии для выявления неизвестных мутаций.

ДИАГНОСТИКА MODY

  • Распространенность диабета MODY составляет 1% до 2% всех случаев диабета.

  • Правильно поставленный диагноз определяет оптимальную стратегию лечения.

  • Пациенты на инсулинотерапии вследствие неправильной постановки диагноза СД1 типа

  • могут быть переведены на пероральную сахароснижающую терапию (препараты сульфонилмочевины) при диагностике HNF1A-MODY или HNF4A-MODY,

  • которая не только улучшит качество их жизни, но и гликемический контроль.

  • Генетическая диагностика MODY также может повлиять на прогноз пациента.

  • Пациентам с легкой степенью гипергликемии в подростковом возрасте и диагнозом GCK-MODY, HNF1A-MODY или СД1 необходим разный подход к ведению и терапии.

  • Члены семьи пациентов с MODY должны пройти молекулярно-генетическое тестирование для определения носительства и вероятности проявления заболевания.

  • По данным британских диабетологов, 80% пациентам с MODY был неправильно поставлен диагноз СД1 и СД2, что повлекло за собой неправильную тактику лечения с ухудшением качества жизни пациентов.

На данной схеме изображен диагностический алгоритм проведения молекулярно-генетического тестирования для выявления диабета MODY у молодых людей с диабетом.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ

  • MODY-диабет - частая причина моногенной формы диабета,

  • составляет от 1% до 2 % от всех случаев диабета.

  • Несмотря на низкую распространенность, выявление генов MODY имеет важное значение при постановке диагноза.

  • Разнообразная клиническая картина диабета MODY объясняется генетической гетерогенностью.

  • Только своевременная диагностика диабета MODY может обеспечить правильную тактику лечения и ведения пациентов, а также выявления генных мутаций у родственников пациентов.

  • Общенациональный реестр MODY и систематический подход необходимы для быстрой диагностики и определения верной тактики лечения диабетом MODY.


 Источник:
Kim S-H. Maturity-Onset Diabetes of the Young: What Do Clinicians Need to Know? Diabetes & Metabolism Journal. 2015;39(6):468-477. doi:10.4093/dmj.2015.39.6.468.
Tags: MODY-диабет, медицина, методичка
Subscribe

Posts from This Journal “медицина” Tag

promo medgyna may 6, 2015 19:10 6
Buy for 30 tokens
Акушерско-гинекологическая служба "АТЕ- clinic" Большинство женских проблем намного легче предупредить, чем мужественно с ними бороться. Сегодня мы предлагаем нашим пациенткам новую концепцию акушерско-гинекологической помощи. Диагностика и лечение заболеваний, несомненно, важнейшее…
  • Post a new comment

    Error

    Anonymous comments are disabled in this journal

    default userpic

    Your reply will be screened

    Your IP address will be recorded 

  • 1 comment